背景：TITAN研究在其前期和中期的报道中已经对阿帕他胺治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mCSPC）患者的OS和PFS改善做出了报道。由于其出色的效果，研究在2019年1月揭盲后允许安慰剂组患者交叉至对侧接受阿帕他胺治疗。本文对交叉后整体的人群进行的长期随访结果，尤其是总体生存结果进行了相应报道。 结果：在中位随访44个月后，共计405例患者达到了OS，并且有208例（39.5%）未出现进展的原安慰剂治疗组患者交叉至对侧接受了阿帕他胺治疗。 最终分析中交叉后接受阿帕他胺治疗的安慰剂组患者仍作为安慰剂的意向治疗（ITT）组进行了分析。但即使是包含了交叉治疗，相较于安慰剂组阿帕他胺仍能显著降低患者35%的死亡风险（中位OS 阿帕他胺组未到达，安慰剂组52.5个月，HR为0.65）。而在IPCW分析中，安慰剂-IPCW的中位OS为39.8个月，较ITT降低了12.4个月，阿帕他胺组中位OS仍然为NR。调整交叉效应后，阿帕他胺组较安慰剂组降低了48%的死亡风险。 而对于其他次要终点，阿帕他胺组也均显示出了明显的获益。包括接受化疗患者比例（13.1%：23.9%）、无PSA进展生存（NR：12.9个月）、无PFS2患者生存（NR：44.0个月）、无CRPC生存（NR：11.4个月），而额外的阿帕他胺治疗并不会给患者带来生活质量的下降（FACT-P无明显差异）。阿帕他胺组、安慰剂组和交叉治疗后的中位治疗时间分别为39.3个月、20.2个月和15.4个月，阿帕他胺组耐受性良好。最常见的AE仍为皮疹（阿帕他胺组为24.4%，交叉后的患者组为18.1%，3-4级AE发生率分别为2.9%和3.3%）。 结论：即使是接受了交叉治疗，长期随访显示阿帕他胺联合内分泌治疗mCSPC患者仍能获得整体OS获益，并延迟了患者到达CRPC时间，同时具有较好的耐受性和安全性。 相关要点 1、TITAN是什么？ 阿帕他胺是第二代雄激素受体抑制剂，由于其在非转移性CRPC（NMCRPC）患者中的优秀表现，于2018年2月获FDA批准成为全球首个用于NMCRPC治疗的药物。 TITAN研究，全称The targeted investigational treatment analysis of NovelAnti-androgen study(NCT02489318)，是一项针对阿帕他胺治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mCSPC）的多中心III期双盲随机性对照研究，共入组了1052例患者，按1：1随机分配至治疗组（阿帕他胺联合ADT）和安慰剂组（安慰剂联合ADT）。研究入组患者类型包括了低危/低肿瘤负荷、高危/高肿瘤负荷、新诊断、局限性前列腺癌复发、既往接受过多西他赛化疗等多种mCSPC患者，更接近于真实世界中的患者治疗情况。研究主要终点指标包括OS和rPFS，次要终点包括了至接受化疗时间、疼痛进展时间、骨相关事件等。 研究的第一次中期分析结果发表在《The new England journal of medicine》上，中位随访时间为22.7个月。报道显示，在24个月时rPFS患者阿帕他胺和安慰剂组分别为68.2%和47.5%（HR=0.48），阿帕他胺组有明显获益。并且阿帕他胺组24个月的总体生存也高于对照组（82.4%：73.5%，HR=0.67）。在亚组分析中，无论患者基线PSA水平，Gleason评分，肿瘤负荷高低，均可从阿帕他胺治疗中获得rPFS的改善。 次要终点显示，阿帕他胺降低了患者进展至接受化疗的风险近61%（HR=0.39），而其余次要终点的中位时间并未达到，因此无法比较。文章还报道了其他相关的临床终点，对于PSA进展，阿帕他胺较安慰剂降低了74%的进展风险（HR=0.26），有68.4%的治疗组患者PSA达到了小于0.2ng/ml的水平，而对照组达到此范围的仅有28.7%。 文章同时报道了有277例患者（阿帕他胺组87例，安慰剂组190例）接受了后续的相关治疗，并在事后研究中对PFS2进行了分析。结果显示，无论后续治疗选择什么样的方案，阿帕他胺组的PSF2均有明显的获益，并且可以降低患者34%的二次进展风险（HR=0.66，P=0.0026） 目前，阿帕他胺已经是NCCN、EAU等各大国际指南中mCSPC患者的一线用药推荐，并且在2020年底在国内获批用于治疗mCSPC，成为阿帕他胺继NMCRPC后第二个在国内获批的适应症。 本次JCO2021的文章在TITAN研究中期结果的基础上报道了其揭盲后的长期随访结果，中位随访时间近4年。在主要观察终点OS和rPFS、所有次要观察终点，以及生活质量和AE方面，均为阿帕他胺在mCSPC患者中的长期应用提供了充分的随访证据。同时，由于TITAN研究入组时的标准相对比较广泛，使其适用于绝大多数的mCSPC患者，无论患者的危险程度、转移符合以及是否初诊转移等情况，均可以从中获益。 2、IPCW是什么？ IPCW即逆概率删失加权法（Inverse probability of Censoring weighted method）。在一些药物研究，尤其是肿瘤药物研究中，由于研究周期较长，研究者往往需要进行中期分析。在伦理要求下，根据中期分析结果，受试者被允许因研究结果无效而退出或转到对侧继续治疗，这种转换会破坏掉随机化的原则。此时，无论是将这部分患者进行删失还是在意向性分析中继续纳入到原患者组均会产生偏倚。而IPCW就是通过对交叉人群基线数据的收集，计算每个访视周期的权重，并对受试者的随访事件加权，构建一个虚拟的数据集。简单说来，就是用统计学方法推估原有事件的发生概率，使其结果更接近于原有随机化分组所得到的观察结果。
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